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近日，君实生物的肿瘤免疫药物PD-1治疗鼻咽癌的在美上市申请被FDA否决。此前，和黄医药的索凡替尼在美上市进程也被按下暂停键，而信达生物授权给美国公司的贝伐珠单抗生物类似药也收了回来……同时，也有一些本土药企完成了海外上市。中国多个创新药的“出海”经历，给谋求“出海”的本土药企更多启发。
■新快报记者 梁瑜
国产新药谋求“出海”
5月4日，君实生物发布公告，表示收到了来自FDA的关于特瑞普利单抗生物制品许可申请（BLA）完整回复信，对于特瑞普利单抗鼻咽癌适应症的BLA，要求进行一项质控流程变更；此外，由于疫情无法及时完成线下部分的现场核查，导致君实生物必须重新提交BLA申请。这一突发情况，让特瑞普利单抗今年在美国实现商业化的计划有了更多变数。君实生物称，计划2022年仲夏之前重新提交申请。
和黄医药5月2日宣布，美国FDA已就索凡替尼用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤的新药上市申请发出完整回复函。FDA认为当前基于两项成功的中国Ⅲ期研究及一项美国桥接研究的数据包，尚不足以支持药品现时于美国获批。
2月10日，信达生物的PD-1信迪利单抗美国上市申请在美国FDA ODAC（美国药监局肿瘤药物咨询委员会）会议上以14：1的结果宣告失利；3月24日，信达生物公告，美国FDA就信迪利单抗新药上市申请的完整回复函中表示，已完成对该项BLA的审查，但未能批准该项申请。5月6日，信达生物发布公告，终止与美国医药公司Coherus的授权合作，收回抗肿瘤用药贝伐珠单抗生物类似药在美国和加拿大的商业化权益。双方合作两年后，这款贝伐珠单抗生物类似药依然没在美国上市。此次合作终止也被业内认为是信达生物继信迪利单抗之后的再一次“出海”受挫。
不过，也有成功“出海”的国产新药。3月1日，金斯瑞子公司传奇生物开发的CAR-T疗法西达基奥仑赛在美国获批，2019年11月，百济神州抗癌新药泽布替尼在美获批。但本土创新药“出海”并非易事，总体来看仍是赢少输多。
国内创新药发展，让本土药企谋求“出海”
近年来，随着国内创新药产业的蓬勃发展，“出海”成了不少药企的目标。信达、百济神州、君实等企业谋求“出海”，目的都是为了在国际上抢夺更多蛋糕。
更别说内卷激烈的PD-1单抗，这一领域在全球都呈现高度内卷状态。2021年12月，FDA的两位顶级癌症医生在《新英格兰医学》杂志上联合发文表示：全球PD-1/PD-L1市场已经冗余，但数据显示目前仍有超过2000项临床试验正在进行中。
要想获得更强的竞争力，除了在适应症这一赛道上不断细化，还要通过拓展海外市场来释放能量，“出海”成了创收的重要举措。墙内难以开花，走向墙外就成了突围的选择。近年来，我国创新药出海提速，有数十项中国原研的创新药在美国、欧洲提交上市申请。
降价入医保“以价换量”，虽然有很好的远景，但不可否认的是，市场颓势逐渐显现，这并不是一两家企业可以扭转的必然趋势。
PD-1抗体新一轮医保谈判降价之后的销售情况，从2022年一季报可见端倪。在信达生物不久前发布的2022年一季报中，与2021年一季度高调宣布信迪利单抗大卖7亿元相比，2022年一季度只提及了“使用率及销量增长”，潜台词不难解读为“增量不增利”。而在礼来发布的2022年一季报中，披露了信迪利单抗的销售数据是8500万美元（约合人民币5.6亿元），证实了“增量不增利”的推测。同样事情不只发生在信迪利单抗身上，同期进入2021年医保谈判的其他PD-1单抗，同样出现业绩下滑。
因此，“出海”寻求产品商业化的高溢价，成为越来越多创新药企的必选题。
“出海”受阻或因差异化创新能力不足
为什么国产创新药“出海”屡屡受阻？未来中国本土药企“出海”之路该怎么走？
有行业人士分析认为，从过往中国药企“出海”闯关的经验来看，本土创新药企业的项目若想实现出海至少需要考虑四点，包括考虑伦理、当地的现时医学实践、药物开发的试验数据的真实完整等，以及要熟悉相关的监管政策、法律法规，以免在药物的审评上出现大的失误或漏洞。其次，与监管部门的密切沟通对药企而言也至关重要。
业内人士表示，“出海”屡次遇冷的原因并非是FDA对来自中国的临床试验有“差别对待”，如果试验设计合理、药物价值足够，那么获得FDA批准展开试验并非不可能。FDA近期冷落中国药物“出海”的决定一方面正如FDA回复信中提及的“实验数据过于单调（主要的临床试验在中国完成）”，另外一方面则是由于疫情原因导致FDA无法到中国检查申请方的生产基地。
从那些成功“出海”的中国创新药来看，如果临床试验设计合理、药物的临床价值足够，那么FDA也没有太多理由对药物“闯关”投反对票。
差异化创新能力，被看作是创新药出海的关键性因素。业内相关人士认为，信达的信迪利单抗在2月出海失利就亏在差异化。其向FDA申报的适应症为非鳞状非小细胞肺癌，主要基于在中国开展的临床3期试验数据。FDA回复要求其补充额外临床试验，来证明其产品在美国人群的适用性。要知道，同一适应症在美国市场有K药、O药、T药3个竞争对手，后来者除非有能力证明自己碾压对手，不然结果可想而知。
合作伙伴也被认为是“出海”成功与否的要素。百济神州的替雷利珠单抗选择了诺华作为合作方；复宏汉霖的PD-1单抗为了出海东南亚，选择了印度尼西亚制药公司Kalbe Farma；基石药业的舒格利单抗选择了一家2020年年初才成立的美国公司EQRx；信达的贝伐珠单抗生物类似药与Coherus合作，信迪利单抗选择与礼来公司合作……
但牵手跨国巨头不一定是“出海”的最佳路径。礼来、Coherus与信达的合作失利就给出了否定的答案，而礼来与信达在2015年就开始了在中国共同开发和商业化信迪利单抗的合作。而君实却在信达与Coherus合作失利、终止合作后回答：Coherus仍是理想的伙伴。
虽然，信达、和黄、君实等药企先后“出海”受挫，但高诚生物、济民可信、绿叶制药、锐格医药、荣昌生物、诺诚健华、华东医药等本土药企都在前赴后继地为“出海”奔忙。
药企美国FDAPD-1君实生物
